COUP-TFI specifies the medial entorhinal cortex identity and induces differential cell adhesion to determine the integrity of its boundary with neocortex｜中央研究院 細胞與個體生物學研究所

Development of cortical regions with precise, sharp, and regular boundaries is essential for physiological function. However, little is known of the mechanisms ensuring these features. Here, we show that determination of the boundary between neocortex and medial entorhinal cortex (MEC), two abutting cortical regions generated from the same progenitor lineage, relies on COUP-TFI (chicken ovalbumin upstream promoter–transcription factor I), a patterning transcription factor with graded expression in cortical progenitors. In contrast with the classical paradigm, we found that increased COUP-TFI expression expands MEC, creating protrusions and disconnected ectopic tissue. We further developed a mathematical model that predicts that neuronal specification and differential cell affinity contribute to the emergence of an instability region and boundary sharpness. Correspondingly, we demonstrated that high expression of COUP-TFI induces MEC cell fate and protocadherin 19 expression. Thus, we conclude that a sharp boundary requires a subtle interplay between patterning transcription factors and differential cell affinity.

哺乳動物用大腦接收感官訊息、整合記憶、認知和意識並協調動作行為，大腦是個非常複雜的器官，由許多具有獨特結構和功能的腦區所構成。大腦皮質中的神經細胞依其所在的腦區而有特定的特性與功能。絕大多數的神經細胞是由同一群先驅細胞（cortical progenitors）所分化而來，中央研究院細胞與個體生物研究所周申如副研究員的研究團隊試圖了解，在發育過程中，是什麼樣的分子機制可以讓類似的先驅細胞分化出不同的神經細胞，誘導出特定的腦區，以建立腦區特定的功能。他們研究團隊發現，轉錄因子COUP-TFI不僅能夠決定內嗅皮質（medial entorhinal cortex）的形成，還能藉由不同的細胞黏附性（differential cell adhesion）讓內嗅皮質和鄰近的新皮質（neocortex）之間存有明確完整的分界。其研究成果已發表於國際期刊《科學進展》（Science Advances）。

研究團隊指出COUP-TFI於大腦皮質先驅細胞呈梯度表現（graded expression）， 並且其表現量決定內嗅皮質和新大腦皮質的相對位置：當他們發現改變小鼠大腦中COUP-TFI的表現量時，會改變到內嗅皮質大小，並影響內嗅皮質和新皮質間的交界的形成。團隊在高量表現COUP-TFI的基因轉殖小鼠的新皮質中發現許多異位內嗅皮質（ectopic medial entorhinal cortex）。他們更近一步地利用數學模式模擬，並以實驗證明，COUP-TFI基因高亮表現時可以誘發內嗅皮質神經細胞的特化。另外內嗅皮質細胞會表現細胞黏附分子Pcdh19，有別於新皮質細胞的細胞黏附性，而具有相同特性的細胞會相互吸引，進而形成內嗅皮質和新皮質間明顯的交界。他們的研究顯示，內嗅皮質發育過程中，COUP-TFI是具關鍵性的決定因子。內嗅皮質主要的功能在建立空間定位和導航。曾有研究指出，內嗅皮質的異常與精神分裂症（schizophrenia）相關。此外，內嗅皮質也是在阿茲海默症病程中最早受損的腦組織之一。因此，此研究讓我們更了解內嗅皮質中神經細胞的特性，將可進一步地提供偵測或治療神經發育疾病甚至阿茲海默症的可能方法。

本論文共同第一作者為馮佳和許文馨博士後研究員。研究團隊成員還包括加州大學舊金山分校John L. Rubenstein教授和Brandeis大學Jonathan Touboul副教授。研究經費由中央研究院及科技部共同支持。