RNA 修飾作為幹細胞生長的內在煞車機制
- 作者： Kreeti Kajal, Elham Rastegari, Wen-Der Wang, Jian-Chiuan Li, Chun-Hong Chen, Wan-Hsuan Chou, Wei-Chiao Chang, Tzu-Yang Lin, Kevin Tsai, Tsai-Ming Lu, Kartik Venkatachalam and Hwei-Jan Hsu
- 期刊： EMBO Reports https://link.springer.com/article/10.1038/s44319-026-00701-y
Wdr4 透過 let-7 調控核糖體生合成與腸道恆定
核糖體生合成的精確調控對於幹細胞功能維持與組織恆定至關重要，然而其在成體腸道幹細胞（intestinal stem cells, ISCs）中的上游調控機制仍未被充分釐清。本研究鑑定出 WD repeat 蛋白 Wdr4 為果蠅中腸 ISC 恆定的重要調控因子。Wdr4 與甲基轉移酶 Mettl1 協同作用，負責催化 let-7 miRNA 的 N7-甲基鳥苷（m7G）修飾。Wdr4 或 Mettl1 的缺失會破壞此 m7G 修飾，導致 let-7 表現量下降，進而異常活化 TOR–JNK–dMyc 訊號傳遞路徑。其結果為核糖體生合成顯著增加，並引發 ISC 過度增殖、分化缺陷以及腸道發育不良等表型。上述異常表型可透過 let-7 的過度表現，或抑制 TOR 與 JNK 訊號傳遞而獲得有效緩解。值得注意的是，在缺失 Wdr4 或 Mettl1 的果蠅中表現人類 WDR4 與 METTL1，但不包括激酶失活的 METTL1 突變體，可恢復 ISC 的恆定狀態，顯示此調控機制在演化上具有高度保守性。本研究揭示一條保守的 Wdr4/Mettl1–let-7–TOR–JNK 調控軸，將 miRNA 的 m7G 甲基化修飾與轉譯調控、核糖體生合成及腸道組織完整性緊密連結，並為幹細胞恆定的分子機制提供新的調控層級與理論基礎。